Tản Đà tên thật là Nguyễn Khắc Hiếu, xuất thân trong một dòng họ khoa bảng lâu đời, có nhiều nhân vật lịch sử và danh nhân văn hoá. Ông là con của Án sát Ninh Bình là Nguyễn Danh Kế nên lúc nhỏ thường được gọi là "ấm Hiếu".
Năm 1892, khi Nguyễn Khắc Hiếu lên ba tuổi thì thân phụ qua đời. Một năm sau, thân mẫu của ông trở lại nghề ca xướng cũ. Từ đó, ông được người anh khác mẹ là Nguyễn Tài Tích, phó bảng ra giáo thụ, nuôi dưỡng và cho ăn học chuyên về khoa cử nên sớm thạo các lối từ chương thi phú. Đến năm 15 tuổi, ông đã nổi tiếng là thần đồng của tỉnh Sơn Tây.
Năm 1909, ông đi thi Hương ở Nam Định nhưng bị hỏng. Đến năm 1912, ông tiếp tục đi thi khoa Nhâm Tý với hy vọng nếu đỗ cử nhân thì sẽ kết duyên cùng một cô gái ở phố Hàng Bồ, Hà Nội, nhưng vẫn hỏng. Trở về Hà Nội, chứng kiến người yêu đi lấy chồng, ông chán nản bỏ về Hoà Bình tìm khuây lãng, cùng bạn kết giao là nhà tư sản Bạch Thái Bưởi lên chùa uống rượu, làm thơ và thưởng trăng, sống theo lối “tịch cốc”.
Năm 1913, người anh cả Nguyễn Tài Tích từ trần, gia đình trở nên cùng túng, Tản Đà quyết định chuyển hẳn sang nghề cầm bút. Thời gian này ông viết tuồng cho các rạp và được đọc thêm nhiều sách dịch Âu Tây bằng chữ Hán, nhờ đó tư tưởng có nhiều biến chuyển.
Năm 1915, ông lập gia đình, trở thành anh em cột chèo với nhà văn Phan Khôi.
Từ năm 1915 đến năm 1926 có thể xem là thời kỳ thăng hoa nhất của Tản Đà. Đầu tiên là tập thơ Khối tình con I của ông xuất bản năm 1915 đã gây tiếng vang lớn; sau đó là Giấc mộng con (1917), một số vở tuồng như Tây Thi, Dương Quý Phi, Thiên Thai, v.v.. Giai đoạn này Tản Đà sáng tác rất đa dạng, truyện thì có Đàn bà Tàu, Thần Tiền (1919), Thề non nước (1922) sách giáo khoa luân lý thì có Đài gương kính, Đài gương truyện, Lên sáu, Lên tám, v.v..
Năm 1921, Tản Đà làm chủ bút tờ Hữu Thanh tạp chí nhưng được 6 tháng thì từ chức, trở về quê. Năm sau, ông lại ra Hà Nội lập Tản Đà thư điếm, sau tập hợp với Nghiêm Hàm ấn quán thành Tản Đà thư cục.
Năm 1925, phong trào yêu nước dấy lên mạnh mẽ, Tản Đà càng nhập thế tích cực hơn. Ông tổ chức một chuyến du lịch vào Nam, gặp gỡ nhiều nhà chí sĩ và viết bài trên nhiều báo.
Tháng 2 năm 1928, trở về Bắc, rồi lên định cư vùng Yên Lập (Vĩnh Yên), nhưng bị quan lại địa phương gây khó dễ, phải xuống Hải Phòng, rồi lại lên Hà Nội.
Năm 1933, sau khi An Nam tạp chí bị đình bản, ông chuyển sang trợ bút cho Văn học tạp chí ít lâu rồi về quê ở ẩn.
Cuối năm 1937, ông chuyển về làng Hà Trì (Hà Đông), tham gia dịch thuật, viết báo. Sau vì bị viên quan Tổng đốc Hà Đông thù ghét, phải chuyển ra Hà Nội, mở lớp dạy Quốc văn hàm thụ, Hán văn diễn giảng, kiêm cả xem lý số Hà lạc. Ông sống nghèo đói, không đủ ăn và trả tiền nhà, bị chủ nhà tịch thu đồ đạc và đuổi đi, Tản Đà phải cùng gia đình dọn về phố Cầu Mới.
Trong hai năm 1937 và 1938, ông dịch thơ Đường đăng nhiều trên báo Ngày nay.
Ngày 7 tháng 6 năm 1939, Tản Đà qua đời vì bệnh tại Hà Nội, thọ 50 tuổi.
Năm 1963, di hài Tản Đà đã được cải táng đưa về chôn ở cánh đồng Cửu Quán, thôn Hội Xá (quê vợ của nhà thơ), xã Hương Sơn, tỉnh Hà Tây cũ.